Rimegepant este singurul antagonist al receptorilor CGRP din lume care utilizează tehnologia patentată a comprimatelor cu dezintegrare orală și este primul medicament din lume care poate fi utilizat atât pentru tratamentul, cât și pentru prevenirea atacurilor acute de migrenă.
Pe 27 februarie 2020, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat comercializarea comprimatelor de sulfat de remdesivir panicol sub denumirea comercială Nurtec® ODT.
Până în prezent, principalele căi sintetice pentru ingredientul farmaceutic activ remepiridă sunt două căi descrise de producătorul original, Bristol-Myers Squibb, utilizând (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oxi]-5H-cicloheptatrienpiridin-5-onă (compusul 1) ca materie primă.
Calea 1: Remegapanul se prepară printr-o reacție în șase etape care implică, printre altele: reducerea grupării cetonice cu borohidrură de sodiu, clorurarea grupării hidroxil cu trifenilfosfină și N-clorosuccinimidă, substituția atomului de clor cu azidă de sodiu, desiliconizarea cu fluorură de tetrabutilamoniu, cuplarea și reducerea grupării azidice cu trimetilfosfină. Calea este prezentată mai jos (Fig. 3):
Calea 2: Folosind compusul 1 ca material de pornire, remepam este sintetizat în trei etape (reacție într-o singură etapă a tetraizopropoxititanului, aluminei și paladiului pe carbon pentru a produce intermediarul cheie 2a, deprotejare pentru a produce intermediarul cheie 2b și cuplare). Calea este prezentată mai jos (Figura 4):
După cum se poate observa din formula structurală, ingredientul farmaceutic activ, molecula Remegapan, are trei centre chirale. Crearea unei amine chirale în poziția 5 a cicloheptanului reprezintă o provocare semnificativă pentru creșterea producției ingredientului farmaceutic activ. Cercetările ulterioare se vor concentra pe îmbunătățirea procesului de sinteză pentru intermediarii cheie 2a/2b.
Brevetul CN114957247A descrie o metodă pentru prepararea intermediarilor cheie 2a/2b: utilizând compusul 3a ca material de pornire, are loc o reacție stereoselectivă de deschidere a ciclului cu un reactiv Lewis pentru a forma compusul 3b, care apoi suferă o reacție Suzuki, protecție prin silanizare, substituție și deprotejare pentru a produce intermediarul cheie 2b cu un randament total de aproximativ 54%. Metoda este prezentată mai jos (Figura 5):
Brevetul CN116768938A descrie o metodă de preparare a intermediarului cheie 2a: utilizând compusul carbonilic (4a) ca material de pornire, intermediarul 1 este preparat prin reducere, protecție TIPS și reacție cu 2,3-difluorobrombenzen. Intermediarul 1 suferă o reacție de reducere-aminare asimetrică sub acțiunea unui catalizator de complexare FeⅡ/EDTA și apoi suferă amonoliză cu amoniac apos 20% pentru a produce intermediarul cheie 2a (Figura 6a).
Într-o altă publicație (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), este descrisă o metodă de preparare a intermediarului cheie 2b: utilizând compusul 2 ca materie primă, intermediarul cheie 2b este obținut prin cataliza AlⅢ/EDTA. Metoda este următoarea (Fig. 6b):
Brevetele CN116640811A/CN116083385A descriu o metodă de preparare a intermediarilor cheie 2a/2b: utilizând compusul 1/2 ca materie primă, intermediarii chirali cheie 2a/2b sunt generați direct printr-o reacție de transaminază într-o singură etapă. Acest proces nu numai că are o etapă sintetică scurtă, dar îmbunătățește semnificativ și selectivitatea chirală și randamentul intermediarilor cheie 2a/2b. În plus, metoda de preparare este caracterizată prin condiții de reacție blânde și operațiuni de post-procesare sigure, ceea ce îndeplinește cerințele de producție industrială (Fig. 7).
Compusul alcoolic chiral 4b este un precursor al intermediarilor cheie amine chirale 2a/2b. În prezent, rutele sintetice disponibile publicului se împart în două categorii: chimice și chemoenzimatice.
În literatura de specialitate (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), compania care a realizat studiul inițial a descris o cale de sintetizare a compusului 4b prin reducere asimetrică: folosind dimetil 2,3-piridindicarboxilatul (5a) ca material de pornire, intermediarul 4a a fost obținut prin reacția de ciclizare și decarboxilare Dieckmann, iar apoi compusul alcoolic chiral a fost sintetizat prin reducere asimetrică folosind un catalizator metalic Rh-(R-Binapină)(COD)BF₄ cu o conversie de 100% și ee≥99,9% (Fig. 8).
Inițial, compania de cercetare a menționat în brevetul CN102066358B că compusul dicetonic (4a) a fost redus la 4b printr-o metodă enzimatică, dar nu a dezvăluit informații specifice despre reacție; ulterior, în literatura de specialitate (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) s-a raportat că compusul dicetonic a fost redus la 4b sub cataliza ceton reductazei ES-KRED-119 cu un randament al reacției de 81% și o valoare ee de 99,2% (Figura 9).
Ceton reductaza ES-KRED-119 utilizată în metoda enzimatică de mai sus a fost achiziționată de la Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical a modificat enzima în brevetul CN202410502187.9, iar concentrația substratului poate ajunge la 100 g/l.
Reducerea asimetrică enzimatică se potrivește mai bine cerințelor industriale pentru sinteza compușilor alcoolici chirali (4b). Studiile ulterioare s-au concentrat pe îmbunătățirea catalizatorilor sau pe screening-ul și optimizarea ceton reductazelor, aspecte care nu vor fi discutate în detaliu aici.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN și colab. Metodă de producere a cicloheptapiridinei, un antagonist al receptorului CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei și colab. Metode de sinteză pentru rimegepant și intermediarii săi: China, 114957247A[P]. 30.08.2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metodă de preparare a catalizatorului de fier și a produsului intermediar al rimexamului: China, 116768938A[P]. 19.09.2023.
[5] Lin Weikang. Studiu preliminar privind tehnologia de sinteză a fragmentului chiral fluorurat al antagonistului receptorului CGRP Remegapan prin metoda aminării catalitice asimetrice [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda de preparare a intermediarului rimexam: China, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian și alții. Sinteză extrem de eficientă a intermediarilor polimerici cheie utilizând o transaminază modificată [J]. Cercetare și Dezvoltare în Procese Organice, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai și alții. Sinteză enantioselectivă eficientă și scalabilă a antagoniștilor CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Declinare de responsabilitate: Acest articol este reprodus de pe Yaozhi.com. Imaginile și textul sunt protejate prin drepturi de autor de către autorii lor originali. Această reproducere este doar în scop informativ și nu reflectă opiniile acestei platforme. Dacă aveți întrebări cu privire la conținut, drepturi de autor sau alte aspecte, vă rugăm să lăsați un mesaj pe această platformă și le vom răspunde cât mai curând posibil.
Drepturi de autor © 2009-2026 YAOZH.COM. Toate drepturile rezervate. Ministerul Industriei și Tehnologiei Informației Număr de înregistrare: ICP10200070-3
Numărul licenței pentru furnizarea de servicii de telecomunicații cu valoare adăugată prin internet: YuB2-20120028. Certificat de calificare pentru furnizarea de informații privind medicamentele prin internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Site-uri web Yaozhi: Yaozhi.com | Știri Yaozhi | Sala de curs Yaozhi | Yaozhi Media | Date Yaozhi | Calificările companiei | Contactaţi-ne
Drepturi de autor © 2009-2026 YAOZH.COM. Toate drepturile rezervate. Ministerul Industriei și Tehnologiei Informației Număr de înregistrare: ICP10200070-3
Data publicării: 23 ian. 2026